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Comprimés Cilostazol, 50 mg et 100 mg LA DESCRIPTION Cilostazol est un dérivé de quinolinone qui inhibe la phosphodiestérase cellulaire (plus spécifique pour la phosphodiesterase III). La formule moléculaire de cilostazol est C 20 H 27 N 5 O 2 et son poids moléculaire est de 369,47. Cilostazol est le 6- [4- (1-cyclohexyl-1-H-tétrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydro-2 (1 H) - quinoléinone, CAS 73963-72-1. La formule développée est la suivante: Cilostazol se produit comme blanc cristaux blanc cassé ou sous forme d'une poudre cristalline qui est légèrement soluble dans le méthanol et l'éthanol et est pratiquement insoluble dans l'eau, HCl 0,1 N et NaOH 0,1 N. Les comprimés de cilostazol pour l'administration orale sont disponibles dans 50 mg et 100 mg ronds, debossed blancs. Chaque comprimé, en plus de l'ingrédient actif, contient les ingrédients inactifs suivants: cellulose microcristalline, l'amidon prégélatinisé, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de calcium et le stéarate de magnésium. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action Le mécanisme des effets du cilostazol sur les symptômes de la claudication intermittente est pas totalement compris. Cilostazol et plusieurs de ses métabolites sont III inhibiteurs de l'AMP cyclique (AMPc) de la phosphodiestérase (PDE III, inhibiteurs), en inhibant l'activité de la phosphodiestérase et la suppression de dégradation de l'AMPc avec une augmentation résultante d'AMPc dans les plaquettes et des vaisseaux sanguins, conduisant à une inhibition de l'agrégation plaquettaire et la vasodilatation, respectivement, . Cilostazol inhibe réversiblement l'agrégation plaquettaire induite par divers stimuli, y compris la thrombine, l'ADP, le collagène, l'acide arachidonique, l'épinéphrine et la contrainte de cisaillement. Effets sur les lipides plasmatiques circulants ont été examinés chez les patients prenant des comprimés cilostazol. Au bout de 12 semaines, par comparaison avec le placebo, les comprimés de cilostazol 100 mg b. i.d. produit une réduction des triglycérides de 29,3 mg / dl (15%) et une augmentation du HDL-cholestérol de 4,0 mg / dl (≅10%). Effets cardiovasculaires Cilostazol affecte les deux lits vasculaires et la fonction cardiovasculaire. Elle produit une dilatation non homogène de lits vasculaires, avec une plus grande dilatation dans des lits du fémur par rapport à vertébrale, artères carotides ou mésentérique supérieure. artères rénales ne sont pas sensibles aux effets du cilostazol. Chez les chiens ou les singes cynomolgous, cilostazol a augmenté la fréquence cardiaque, la force contractile myocardique et du flux sanguin coronaire, ainsi que ventriculaire automaticité, comme on pouvait s'y attendre pour un inhibiteur de la PDE III. contractilité ventriculaire gauche a été augmentée à des doses nécessaires pour inhiber l'agrégation plaquettaire. A-V conduction a été accélérée. Chez les humains, la fréquence cardiaque a augmenté de façon proportionnelle à la dose par une moyenne de 5,1 et 7,4 battements par minute chez les patients traités avec 50 mg et 100 mg deux fois par jour respectivement. Dans 264 patients évalués avec des moniteurs Holter, numériquement plus de patients cilostazol traités ont eu une augmentation dans les extrasystoles ventriculaires et non soutenue tachycardie ventriculaire événements que les patients traités par placebo; les augmentations ne sont pas liées à la dose. Pharmacokinetics Les comprimés de Cilostazol sont absorbés après administration orale. Un repas riche en graisses augmente l'absorption, avec une augmentation d'environ 90% de la C max et une augmentation de 25% de l'ASC. La biodisponibilité absolue est inconnue. Cilostazol est largement métabolisé par le cytochrome P-450 hépatique des enzymes, principalement 3A4 et, dans une moindre mesure, 2C19 avec les métabolites largement excrétés dans l'urine. Deux métabolites sont actifs, avec un métabolite apparaissant à représenter au moins 50% de la pharmacothérapie (inhibition de la PDE III) activité après administration de cilostazol. Pharmacokinetics sont à peu près proportionnelle à la dose. Cilostazol et ses métabolites actifs ont élimination apparente demi-vie d'environ 11 à 13 heures. Cilostazol et ses métabolites actifs accumulent environ 2 fois avec l'administration chronique et atteignent des niveaux sanguins stables de l'Etat dans quelques jours. La pharmacocinétique du cilostazol et de ses deux principaux métabolites actifs étaient similaires chez les sujets sains normaux et des patients avec claudication intermittente en raison de la maladie artérielle périphérique (MAP). Le MEB plasma profil concentration-temps moyenne à l'état d'équilibre après administration de doses multiples de cilostazol 100 mg deux fois par jour est représentée ci-dessous: Distribution Plasma Protein et érythrocytaire Reliure Cilostazol est une protéine de 95% à 98% liée, principalement à l'albumine. La liaison pour 3,4-déshydro-cilostazol pour cent en moyenne est de 97,4% et pour les 4-trans-hydroxy-cilostazol est de 66%. insuffisance hépatique légère n'a pas d'incidence sur la protéine de liaison. La fraction libre de cilostazol était de 27% plus élevé chez les sujets atteints d'insuffisance rénale que chez les volontaires normaux. Le déplacement de cilostazol de protéines plasmatiques par l'érythromycine, la quinidine, la warfarine et l'oméprazole n'a pas été cliniquement significative. Métabolisme et Excrétion Cilostazol est éliminé principalement par le métabolisme et l'excrétion urinaire des métabolites. Selon des études in vitro, les isoenzymes primaires impliqués dans le métabolisme de cilostazol sont CYP3A4 et, dans une moindre mesure, CYP2C19. L'enzyme responsable du métabolisme de la 3,4-déshydro-cilostazol, le plus actif des métabolites est inconnue. Après administration orale de 100 mg de cilostazol radiomarqué, 56% du total des analytes dans le plasma était cilostazol, 15% était de 3,4-déshydro-cilostazol (4 à 7 fois plus actif que le cilostazol) et 4% était de 4-trans-hydroxy - cilostazol. Le reste a été excrété sous forme d'autres métabolites, dont aucun ne dépassant 5%. Il n'y avait aucune preuve d'induction de microenzymes hépatiques. populations particulières Âge et le sexe Les totaux et non liés dégagements oraux, ajustés pour le poids corporel, de cilostazol et de ses métabolites ne sont pas significativement différente par rapport à l'âge et / ou le sexe à travers une vieille tranche d'âge de 50 à 80 ans. Les fumeurs L'analyse pharmacocinétique de population suggère que le tabagisme a diminué l'exposition au cilostazol d'environ 20%. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du cilostazol et de ses métabolites étaient similaires chez les sujets atteints d'une maladie hépatique légère par rapport aux sujets sains. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'a pas été étudiée. Insuffisance rénale L'activité pharmacologique totale de cilostazol et de ses métabolites était similaire chez les sujets légère à modérée d'insuffisance rénale et chez les sujets normaux. Insuffisance rénale sévère augmente les niveaux de métabolites et modifie la liaison du parent et de métabolites de protéines. L'activité pharmacologique attendu, cependant, en fonction des concentrations plasmatiques et par rapport PDE III inhibant la puissance du médicament et de ses métabolites, semblait peu changé. Les patients sous dialyse n'a pas été étudiée, mais il est peu probable que cilostazol peut être éliminé efficacement par dialyse en raison de sa liaison haute teneur en protéines (95% à 98%). Pharmacokinetic et Interactions médicamenteuses Cilostazol pourrait avoir des interactions pharmacodynamiques avec d'autres inhibiteurs de l'interaction de la fonction et la pharmacocinétique des plaquettes en raison des effets d'autres médicaments sur son métabolisme par CYP3A4 ou du CYP2C19. Une dose réduite de cilostazol devrait être considéré en cas d'association avec des inhibiteurs du CYP3A4 ou CYP2C19. Cilostazol ne semble pas inhiber le CYP3A4 (voir Pharmacokinetic et Interactions médicament-médicament. Lovastatine). Aspirine À court terme (4 jours), la co-administration de l'aspirine avec cilostazol a augmenté l'inhibition ex vivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique de 20% par rapport à cilostazol seul et de 48% par rapport à l'aspirine seule. Cependant, à court terme la co-administration de l'aspirine avec cilostazol a eu un impact cliniquement significatif sur PT, aPTT ou le temps de saignement par rapport à l'aspirine seule. Effets de long terme co-administration dans la population générale ne sont pas connus. Dans huit, les essais cliniques en double aveugle randomisées contrôlées contre placebo, l'aspirine a été co-administration avec cilostazol à 201 patients. Les doses les plus fréquentes et moyenne durées de traitement de l'aspirine étaient 75 mg à 81 mg par jour pendant 137 jours (107 patients) et 325 mg par jour pendant 54 jours (85 patients). Il n'y avait pas d'augmentation apparente de l'incidence des effets indésirables hémorragiques chez les patients prenant cilostazol et l'aspirine par rapport aux patients prenant le placebo et les doses équivalentes de l'aspirine. Warfarin Les cytochrome P-450 isoenzymes impliquées dans le métabolisme de la R-warfarine sont CYP3A4, CYP1A2 et CYP2C19 et dans le métabolisme de la S-warfarine, CYP2C9. Cilostazol n'a pas inhibé soit le métabolisme ou les effets pharmacologiques (PT, aPTT, le temps ou l'agrégation plaquettaire saignement) de R - et S-warfarine après une dose unique de 25 mg de warfarine. L'effet de l'administration concomitante de plusieurs warfarine et cilostazol sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des deux médicaments est inconnue. Clopidogrel Des doses multiples de clopidogrel ne pas augmenter de manière significative les concentrations de plasma publiques fermes de cilostazol. Inhibiteurs du CYP3A4 Inhibiteurs puissants du CYP3A4 Une dose d'amorçage de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4), a été donné à la co-administration un jour avant de doses uniques de 400 mg de kétoconazole et de cilostazol 100 mg. Ce régime a augmenté cilostazol C max de 94% et l'ASC de 117%. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole, fluconazole, miconazole, fluvoxamine, fluoxétine, la néfazodone et la sertraline, seraient censés avoir un effet similaire (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Inhibiteurs modérés du CYP3A4 Érythromycine et d'autres macrolides: L'érythromycine est un modérément inhibiteur puissant du CYP3A4. co-administration d'érythromycine 500 mg q 8h avec une seule dose de cilostazol 100 mg cilostazol C max a augmenté de 47% et l'ASC de 73%. L'inhibition du métabolisme de cilostazol par érythromycine a augmenté l'ASC de 4-trans-hydroxy-cilostazol de 141%. D'autres antibiotiques macrolides (par exemple clarithromycine), mais pas tous (par exemple azithromycine), seraient censés avoir un effet similaire (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Diltiazem: Diltiazem 180 mg a diminué la clairance du cilostazol par 30%. Cmax a augmenté cilostazol 30% et l'ASC a augmenté 40% (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse a augmenté la C max de cilostazol par Inhibiteurs de CYP2C19 Oméprazole: la co-administration de l'oméprazole n'a pas affecté significativement le métabolisme de cilostazol, mais l'exposition systémique à la 3,4-déshydro-cilostazol a augmenté de 69%, probablement le résultat d'une inhibition puissante de l'oméprazole de CYP2C19 (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). quinidine L'administration concomitante de quinidine avec une seule dose de cilostazol 100 mg n'a pas modifié la pharmacocinétique du cilostazol. lovastatine L'administration concomitante de lovastatine avec cilostazol diminue cilostazol C ss. max et l'ASC T de 15%. Il y a aussi une diminution, bien que non significative, à des concentrations de métabolites cilostazol. La co-administration de cilostazol et de lovastatine augmente la lovastatine et la β-hydroxy lovastatine AUC d'environ 70%. Ceci est probablement cliniquement significatif. études cliniques La capacité de cilostazol à améliorer la distance de marche chez les patients souffrant de claudication intermittente stable a été étudié dans huit grandes, contrôlées par placebo, les essais en double aveugle, randomisées d'une durée de 12 à 24 semaines en utilisant des doses de 50 mg deux fois par jour (N = 303), 100 mg b. i.d. (N = 998) et d'un placebo (n = 973). L'efficacité a été déterminée principalement par la variation de la distance de marche maximale de base (par rapport à changer le placebo) sur l'un des plusieurs tests d'exercice de tapis roulant standardisés. Par rapport aux patients traités par placebo, les patients traités avec des comprimés cilostazol 50 mg ou 100 mg deux fois par jour connu des améliorations statistiquement significatives dans les distances à la fois pour la distance avant le début de la douleur claudication et la distance avant que les symptômes d'exercice de limitation survinrent (distance de marche maximale) à pied. L'effet de cilostazol sur la distance de marche a été observée dès le premier point de deux ou quatre semaines d'observation sur la thérapie. La figure suivante représente le pour cent d'amélioration moyenne de la distance de marche maximale, à la fin de l'étude pour chacune des huit études. Pour cent d'amélioration moyenne dans Maximal Walking Distance à l'étude de fin pour les huit randomisés, en double aveugle, les essais cliniques contrôlés par placebo À travers les huit essais cliniques, la gamme d'amélioration de la distance de marche maximale chez les patients traités avec cilostazol 100 mg deux fois par jour exprimé en pour cent du changement moyen par rapport au départ, était de 28% à 100%. Les changements correspondants dans le groupe placebo était à 10% à 41%. La perte de valeur Questionnaire Marche, qui a été administré dans six des huit essais cliniques, évalue l'impact d'une intervention thérapeutique sur la capacité de marcher. Dans une analyse groupée des six essais, les patients traités avec cilostazol 100 mg deux fois par jour ou 50 mg b. i.d. l'amélioration de leur distance de la vitesse de marche et la marche rapportés par rapport au placebo. L'amélioration des performances de marche ont été observés dans les différentes sous-populations évaluées, y compris ceux définis par le sexe, le tabagisme, le diabète sucré, la durée de la maladie artérielle périphérique, l'âge et l'utilisation concomitante de bêta-bloquants ou des bloqueurs des canaux calciques. Cilostazol n'a pas été étudié chez les patients présentant une claudication progression rapide ou chez les patients souffrant de douleurs à la jambe au repos, les ulcères de jambe ischémiques ou la gangrène. Ses effets à long terme sur la conservation des membres et de l'hospitalisation n'a pas été évaluée. A, randomisée en double aveugle, étude de phase IV contrôlée par placebo a été menée pour évaluer les effets à long terme de cilostazol, par rapport à la mortalité et de la sécurité, en 1439 patients atteints de claudication intermittente et sans insuffisance cardiaque. Le procès a arrêté prématurément en raison des difficultés de scolarisation et un taux de mortalité plus faible que prévu dans son ensemble. En ce qui concerne la mortalité, de 36 mois Taux d'événement de Kaplan-Meier observée pour les décès sur le médicament d'étude avec un temps médian sur la drogue d'étude de 18 mois a été de 5,6% (IC à 95% de 2,8% à 8,4%) sur cilostazol et 6,8% ( IC à 95% de 1,9% à 11,5%) dans le groupe placebo. Ces données semblent suffisantes pour exclure une augmentation de 75% du risque de mortalité sur cilostazol, qui était a priori l'hypothèse de l'étude. INDICATIONS ET USAGE Les comprimés de cilostazol sont indiqués pour la réduction des symptômes de la claudication intermittente, comme indiqué par une augmentation de la distance de marche. CONTRE-INDICATIONS Cilostazol et plusieurs de ses métabolites sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase III. Plusieurs médicaments ayant cet effet pharmacologique ont causé diminution de la survie par rapport au placebo chez les patients avec la classe III-IV insuffisance cardiaque congestive. Les comprimés de Cilostazol sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de toute gravité. Les comprimés de Cilostazol sont contre-indiqués chez les patients souffrant de troubles hémostatiques ou le saignement pathologique actif, tels que des saignements ulcère peptique et le saignement intracrânien. Cilostazol inhibe l'agrégation plaquettaire de manière réversible. Les comprimés de Cilostazol sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité connue ou soupçonnée à l'un de ses composants. PRÉCAUTIONS Effets indésirables hématologiques De rares cas ont été signalés de thrombocytopénie ou de la leucopénie progressant vers agranulocytose quand cilostazol n'a pas été immédiatement arrêté. Le agranulocytose, cependant, était réversible à l'arrêt du cilostazol. Utiliser avec Clopidogrel Il y a peu d'information à l'égard de l'efficacité ou l'innocuité de l'utilisation concomitante de cilostazol et le clopidogrel, une plaquette d'agrégation de médicament inhibant indiqué pour une utilisation chez les patients atteints de la maladie artérielle périphérique. Bien qu'il ne peut pas déterminer s'il y avait un effet additif sur le temps de saignement lors de l'administration concomitante avec le cilostazol et le clopidogrel, la prudence est recommandée pour vérifier les temps de saignement lors de la co-administration. Information pour les patients S'il vous plaît se référer à la notice patient. Les patients doivent être informés: lire la notice patient pour les comprimés cilostazol soigneusement avant de commencer la thérapie et le relire chaque fois que le traitement est renouvelé au cas où l'information a changé. de prendre des comprimés cilostazol au moins une demi-heure avant ou deux heures après avoir mangé. que les effets bénéfiques de cilostazol sur les symptômes de la claudication intermittente peuvent ne pas être immédiate. Bien que le patient peut éprouver avantage en 2 à 4 semaines après le début du traitement, le traitement jusqu'à 12 semaines peut être nécessaire avant un effet bénéfique est expérimenté. Insuffisance hépatique Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'a pas été étudiée dans les essais cliniques. Une prudence particulière est recommandée lors de cilostazol est utilisé chez ces patients. Insuffisance rénale Les patients sous dialyse n'a pas été étudiée, mais il est peu probable que cilostazol peut être éliminé efficacement par dialyse en raison de sa liaison haute teneur en protéines (95% à 98%). Une prudence particulière est recommandée lors de cilostazol est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère: clairance de la créatinine estimée à 25 mL / min. Interactions médicamenteuses Depuis cilostazol est largement métabolisée par le cytochrome P-450 isoenzymes, la prudence devrait être exercée quand cilostazol est co-administration avec des inhibiteurs de CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine ou les inhibiteurs de CYP2C19 tels que l'oméprazole. Les études pharmacocinétiques ont démontré que l'oméprazole et l'érythromycine ont augmenté de manière significative l'exposition systémique du cilostazol et / ou de ses principaux métabolites. Les études pharmacocinétiques de population ont montré des concentrations plus élevées de cilostazol chez les patients en même temps traités avec le diltiazem, un inhibiteur du CYP3A4 (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE. Pharmacokinetic et Interactions médicament-médicament). Les comprimés de Cilostazol ne semblent toutefois pas causer des niveaux accrus de médicaments métabolisés par le CYP3A4 de sang, car il n'a eu aucun effet sur la lovastatine, un médicament avec le métabolisme très sensible à l'inhibition du CYP3A4. Utilisation avec d'autres agents antiplaquettaires Cillstazol inhibe l'agrégation plaquettaire, mais de façon réversible. La prudence est recommandée chez les patients à risque de saignement de la chirurgie ou de processus pathologiques. aggregability Platelet retourne à la normale dans les 96 heures suivant l'arrêt cilostazol. La prudence est recommandée chez les patients recevant à la fois cilostazol et tout autre agent antiplaquettaire ou chez les patients présentant une thrombocytopénie. Toxicité cardiovasculaire Administration orale répétée de cilostazol aux chiens (30 ou plus mg / kg / jour pendant 52 semaines, 150 ou plus mg / kg / jour pendant 13 semaines et 450 mg / kg / jour pendant 2 semaines), produit des lésions cardio-vasculaires qui comprenaient l'hémorragie endocavitaire , le dépôt d'hémosidérine et de la fibrose dans le ventricule gauche, une hémorragie dans la bonne auriculaire mur, une hémorragie et une nécrose du muscle lisse dans la paroi de l'artère coronaire, épaississement de l'intima de l'artère coronaire et l'artérite et periarteritis coronaire. A la dose la plus faible associée à des lésions cardiovasculaires dans l'étude de 52 semaines, l'exposition systémique (AUC) à cilostazol non liée était inférieure à celle observée chez l'humain à la dose humaine recommandée maximum (MRHD) de 100 mg deux fois par jour lésions similaires ont été rapportés chez les chiens après l'administration d'autres agents inotropes positifs (y compris les inhibiteurs de la PDE III) et / ou agents vasodilatateurs. Aucune lésion cardiovasculaire n'a été observé chez le rat après 5 ou 13 semaines d'administration de cilostazol à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour. A cette dose, l'exposition systémique (de AUCs) à cilostazol délié étaient seulement environ 1,5 et 5 fois (les rats mâles et femelles, respectivement) l'exposition observée chez les humains au MRHD. lésions cardio-vasculaires ont également été ne voit pas chez les rats après 52 semaines d'administration de cilostazol à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour. A cette dose, l'exposition systémique (de AUCs) à cilostazol délié étaient environ 0,5 et 5 fois (les rats mâles et femelles, respectivement) l'exposition dans les humains au MRHD. Chez les rats femelles, AUCs cilostazol étaient semblables à 150 mg / kg / jour et 1500 mg / kg / jour. lésions cardiovasculaires ont également été observés chez des singes non après administration orale de cilostazol pendant 13 semaines à des doses allant jusqu'à 1800 mg / kg / jour. Bien que cette dose de cilostazol a produit des effets pharmacologiques chez les singes, les niveaux de cilostazol de plasma étaient inférieurs à ceux observés chez les humains donnés le MRHD et ceux observés chez les chiens ayant reçu des doses associées aux lésions cardiovasculaires. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité L'administration alimentaire de cilostazol à des rats et des souris mâles et femelles pendant 104 semaines, à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour chez le rat et 1000 mg / kg / jour chez les souris, n'a révélé aucune preuve de potentiel cancérogène. Les doses maximales administrées dans les deux études chez le rat et la souris étaient, sur une base de l'exposition systémique, inférieure à l'exposition humaine au MRHD du médicament. Cilostazol testé négatif dans la mutation bactérienne du gène, bactérienne réparation de l'ADN, de mammifère mutation du gène de la cellule et de la souris in vivo de la moelle osseuse essais d'aberrations chromosomiques. Il a été, cependant, associée à une augmentation significative des aberrations chromosomiques dans l'in vitro ovariennes de hamster chinois dosage cellulaire. Cilostazol n'a pas affecté la fertilité ou l'accouplement performance des rats mâles et femelles à des doses aussi élevées que 1000 mg / kg / jour. A cette dose, l'exposition systémique (de AUCs) à cilostazol délié étaient moins de 1,5 fois chez les hommes et environ 5 fois chez les femelles, l'exposition chez les humains au MRHD. Grossesse Grossesse Catégorie C Dans une étude de toxicité pour le développement chez le rat, l'administration orale de 1000 mg cilostazol / kg / jour a été associée à une diminution du poids fœtal et l'incidence des cardio-vasculaires, des anomalies rénales et squelettiques (septum ventriculaire, arc aortique et les anomalies de l'artère sous-clavière, la dilatation pelvienne rénale, 14 e augmenté nervure et ossification retardée). A cette dose, l'exposition systémique à cilostazol délié chez les rats non gestantes était environ 5 fois l'exposition chez les humains étant donné le MRHD. L'incidence accrue de défauts du septum ventriculaire et un retard d'ossification ont également été notées à 150 mg / kg / jour (5 fois le MRHD sur une base de l'exposition systémique). Dans une étude de toxicité pour le développement de lapin, une incidence accrue de retard d'ossification du sternum a été observée à des doses aussi faibles que 150 mg / kg / jour. Chez les lapins non gestantes donné 150 mg / kg / jour, l'exposition à cilostazol délié était considérablement plus faible que celle observée chez les humains étant donné le MRHD et l'exposition au 3,4-déshydro-cilostazol était à peine détectable. Lorsque cilostazol a été administré à des rats pendant la fin de la grossesse et l'allaitement, une incidence accrue de poids à la naissance mort-nés et une diminution de la descendance a été observée à des doses de 150 mg / kg / jour (5 fois le MRHD sur une base de l'exposition systémique). Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Mères infirmières Transfert de cilostazol dans le lait a été rapportée chez des animaux de laboratoire (rats). En raison du risque potentiel pour les nourrissons, une décision devrait être prise pour arrêter des soins infirmiers ou arrêter des comprimés cilostazol. utilisation de pédiatrie La sécurité et l'efficacité du cilostazol chez les patients pédiatriques ont pas été établies. utilisation gériatrique Sur le nombre total de sujets (n = 2274) dans les études cliniques de cilostazol, 56 pour cent étaient de 65-ans et plus, tandis que 16 pour cent étaient de 75 ans et plus. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peuvent pas être exclues. Les études pharmacocinétiques ont pas révélé d'effets liés à l'âge sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination de cilostazol et de ses métabolites. EFFETS INDÉSIRABLES Les événements indésirables ont été évalués dans huit essais cliniques contrôlés par placebo impliquant 2274 patients exposés à soit 50 mg ou 100 mg deux fois par jour cilostazol (n = 1301) ou un placebo (n = 973), avec une durée médiane de traitement de 127 jours pour les patients sur cilostazol et 134 jours pour les patients sous placebo. Le seul événement indésirable entraînant l'arrêt du traitement dans ≥3% des patients traités avec cilostazol 50 mg ou 100 mg deux fois par jour était le mal de tête, qui a eu lieu avec une incidence de 1,3%, 3,5% et 0,3% chez les patients traités avec cilostazol 50 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour ou le placebo, respectivement. Les autres causes fréquentes de l'arrêt inclus palpitation et la diarrhée, à la fois de 1,1% pour cilostazol (toutes les doses) contre 0,1% pour le placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez ≥2% des patients traités avec cilostazol 50 mg ou 100 mg deux fois par jour sont indiqués dans le tableau (ci-dessous). D'autres événements observés avec une incidence de ≥2% mais, se produisant dans le groupe placebo au moins aussi fréquemment que dans le 100 mg deux fois par jour groupe étaient: asthénie, l'hypertension, des vomissements, des crampes dans les jambes, hypoesthésie, paresthésie, dyspnée, rash, hématurie, infection des voies urinaires, syndrome grippal, l'angine de poitrine, l'arthrite et la bronchite. EI les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 2%) chez les patients sur les Comprimés Cilostazol 50 mg deux fois par jour ou 100 mg b. i.d. et Survenant à un taux de 100 mg deux fois par jour Groupe supérieur que chez les patients sous placebo Événements indésirables (EI) par le système de corps événements indésirables moins fréquents (2%) qui ont été vécues par les patients exposés à cilostazol 50 mg deux fois par jour ou 100 mg b. i.d. dans les huit essais cliniques contrôlés et qui ont eu lieu à une fréquence de 100 mg deux fois par jour groupe plus grand que dans le groupe placebo, quel que soit soupçonnée relation avec le médicament, sont énumérés ci-dessous. Organisme entier: Frissons, œdème du visage, fièvre, œdème généralisé, malaise, raideur de la nuque, des douleurs pelviennes, hémorragie rétropéritonéale. Cardiovasculaire: fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, infarctus cérébral, l'ischémie cérébrale, l'insuffisance cardiaque congestive, arrêt cardiaque, hémorragie, hypotension, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, arythmie nodale, hypotension orthostatique, tachycardie supraventriculaire, syncope, varices, vasodilatation, extrasystoles ventriculaires, Tachycardie ventriculaire. Appareil digestif: Anorexie, cholélithiase, colite, ulcère duodénal, duodénite, l'hémorragie de l'œsophage, l'œsophagite, l'augmentation de la GGT, la gastrite, la gastro-entérite, hémorragie gingivale, hématémèse, méléna, ulcère gastro-duodénal, abcès parodontal, hémorragie rectale, l'ulcère de l'estomac, œdème de la langue. Endocrine: diabète sucré. Hemic et Lymphatique. L'anémie, ecchymose, anémie ferriprive, polyglobulie, purpura. Métabolisme et nutrition: augmentation de la créatinine, la goutte, l'hyperlipémie, hyperuricémie. Appareil locomoteur: arthralgie, douleur osseuse, bursite. Nerveux: Anxiété, insomnie, névralgie. Respiratoire: asthme, épistaxis, hémoptysie, la pneumonie, la sinusite. Peau et Appendices: peau sèche, la furonculose, l'hypertrophie de la peau, de l'urticaire. Sens: amblyopie, cécité, conjonctivite, diplopie, douleur de l'oreille, hémorragie oculaire, hémorragie rétinienne, acouphènes. Urogénital: albuminurie, cystite, la fréquence urinaire, hémorragie vaginale, vaginite. Expérience post-marketing Les événements suivants ont été rapportés spontanément de l'expérience post-commerTadalafilation dans le monde entier depuis le lancement de cilostazol dans le États-Unis • hématologiques et du système lymphatique: troubles - Agranulocytosis, Anémie aplasique, granulocytopénie, thrombocytopénie, leucopénie, tendance hémorragique - Torsades De pointes, Allongement du QTc (torsades de pointes et Allongement du QTc survenus chez des patients souffrant de troubles cardiaques, bloc auriculo-ventriculaire par exemple complet, l'insuffisance cardiaque et bradyarrythmia, lorsqu'ils sont traités avec cilostazol. Cilostazol a été utilisé "off label" en raison de son action chronotrope positif) • Troubles généraux et anomalies au site d'administration: - Pain, Douleur thoracique, bouffées de chaleur dysfonction - Hepatic / tests de la fonction hépatique anormale, la jaunisse • Lésions, intoxications et complications liées aux procédures: hématome sous-dural - Extradural et hématome glucose - Blood augmenté, l'acide urique dans le sang augmente, la numération plaquettaire a diminué, nombre de globules blancs dans le sang a diminué, l'augmentation de BUN (urée sanguine a augmenté), augmentation de la pression artérielle • Troubles du système nerveux: hémorragie - Intracranial, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral • Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales: hémorragie - Pulmonary, pneumonie interstitielle • peau et du tissu sous-cutané: sous-cutanée, prurit, éruptions cutanées - Hemorrhage y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la drogue éruption cutanée (dermatite medicamentosa) thromboses - Subacute (ces cas de thrombose subaiguë survenus chez des patients traités avec de l'aspirine et "off label" utilisation de cilostazol pour la prévention des complications thrombotiques après stenting coronaire) SURDOSAGE Information sur le surdosage aigu avec les comprimés cilostazol chez l'homme est limitée. Les signes et les symptômes d'un surdosage aigu peuvent être anticipés à ceux de l'effet pharmacologique excessive: maux de tête sévères, la diarrhée, hypotension, tachycardie et arythmie cardiaque éventuellement. Le patient doit être soigneusement observé et donné un traitement de soutien. Depuis cilostazol est fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'il puisse être efficacement éliminé par hémodialyse ou dialyse péritonéale. La DL 50 par voie orale de cilostazol est de 2,0 g / kg chez les chiens. DOSAGE ET ADMINISTRATION La posologie recommandée de comprimés cilostazol est de 100 mg deux fois par jour pris au moins une demi-heure avant ou deux heures après le petit déjeuner et le dîner. Une dose de 50 mg b. i.d. devraient être pris en considération lors de la co-administration de ces inhibiteurs du CYP3A4 comme le kétoconazole, l'itraconazole, érythromycine et diltiazem et pendant l'administration concomitante de tels inhibiteurs du CYP2C19 comme l'oméprazole. Les patients peuvent réagir dès 2 à 4 semaines après le début du traitement, mais le traitement jusqu'à 12 semaines peuvent être nécessaires avant un effet bénéfique est expérimenté. Arrêt du traitement Les données disponibles suggèrent que la dose de comprimés cilostazol peut être réduit ou interrompu sans rebond (à savoir des plaquettes hyperagrégabilité). COMMENT FOURNIE Les comprimés de Cilostazol sont fournis comme suit: 50 mg: blanc, rond, debossed avec "E" sur "123" sur un côté et plaine sur l'autre et fournis dans des bouteilles de 60 et 500 comprimés. 100 mg: blanc, rond, debossed avec "E" sur "223" sur un côté et plaine sur l'autre et fournis dans des bouteilles de 60 et 500 comprimés. STOCKAGE Magasin à 20 F) [voir Température ambiante contrôlée USP]. Information pour les patients à propos de cilostazol S'il vous plaît lire cette notice avant de prendre des comprimés cilostazol et chaque fois que vous le renouveler en cas quelque chose a changé. Cette brochure ne remplace pas des discussions approfondies avec votre médecin. Vous et votre médecin devriez discuter cilostazol quand vous commencez à le prendre et lors des contrôles réguliers. Vous devez suivre les conseils de votre médecin sur le moment d'avoir des bilans. Qu'est-ce cilostazol pour? Cilostazol peut améliorer les symptômes de patients atteints d'une maladie appelée claudication intermittente. Quelle est la claudication intermittente? La claudication intermittente est une douleur dans les jambes qui se produit avec la marche et disparaît avec le repos. Il se produit parce que le rétrécissement ou obstruction des artères diminue le flux sanguin vers les jambes. La diminution du flux sanguin ne fournit pas suffisamment d'oxygène pour les muscles de la jambe lors de la marche, ce qui entraîne ces crampes dans les jambes douloureuses. Quels sont les traitements disponibles pour la claudication intermittente? Les trois principaux traitements disponibles pour la claudication intermittente sont: Exercice. Votre médecin peut vous conseiller un programme d'exercice. Des médicaments. Votre médecin peut vous prescrire un médicament comme cilostazol. (Voir Qui ne devrait pas prendre des comprimés cilostazol?) Chirurgie. Votre médecin peut recommander une intervention chirurgicale pour contourner le segment bloqué de l'artère. Une autre procédure est appelée une angioplastie transluminale percutanée. Dans cette procédure, un cathéter (tube flexible) est inséré dans l'artère pour réduire le blocage et améliorer la circulation sanguine. Comment fonctionne cilostazol? La manière exacte que de nombreux médicaments travaillent ne sont pas bien compris. Bien que la façon dont fonctionne cilostazol est pas tout à fait clair, ses principaux effets sont à dilater (élargir) les artères qui alimentent les jambes et diminuer la capacité des plaquettes dans le sang à coller ensemble. Les plaquettes sont des particules qui circulent dans le sang et jouent un rôle dans la coagulation. Cilostazol peut réduire la douleur de la jambe que les patients ayant une expérience de la claudication intermittente, leur permettant de marcher plus avant leur douleur à la jambe se produit. Appelez votre médecin pour un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez rapporter des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Princeton, NJ 08540 PRINCIPAL ÉCRAN